W czasach rzymskich z Sesto prowadziła via Regina, rzymska droga łącząca port rzeczny Cremonę (współczesna Cremona) z Clavenną (Chiavenną) przechodzącą przez Mediolanum (Mediolan), a także via Spluga, rzymska droga łącząca Mediolan z Lindau, przechodząca przez przełęcz Spluga. Raczej Sesto, prawdopodobnie jako skupisko gospodarstw z czasów rzymskich, nadal pozostaje małą wioską, której początki sięgają końca XVIII wieku. Niektóre źródła podają, że pierwszą osadę Longobardów założono we Włoszech między 568 a 569 rokiem n.e. Oczywiście, ludność ta miała stałą obecność i dominowała na terytorium Sesto: wioska Cassina de' Gatti pierwotnie nazywała się Sundro, od lombardzkiego krańca Sundrium (ziemi utrzymywanej i uprawianej przez właścicieli na własny rachunek i świadczonej w ramach działalności usługowej). Nazwa Sesto pochodzi z okresu rzymskiego, a jej nazwa pochodzi z odległości około mili od Mediolanu wzdłuż Via Aurea, natomiast najważniejszy argument na rzecz atrakcyjności San Giovanni pochodzi z 1100, kiedy to dodano ją, aby wskazać zależność terytorium Sesto od bazyliki San Giovanni a Monza. Ale już sto lat temu, zanim jakieś dokumenty zostały przytoczone przez zaapelowanego Jana: Sexto, który w dokumencie z 1007 wymienia Giovanni. Przez całe średniowiecze miasto znane było jako Sesto Zohanno, Sesto Zane lub, częściej, Sesto Johanno.

Najstarsze zapisy historyczne dotyczące Sesto pochodzą z IX wieku i świadczą o znaczeniu kraju, w którym w celach prawnych lub notarialnych wspomina się o wspólnych limitrofi, Cinexellum, Balsamum lub Colonia. Nawet fakt, że już w tym rejonie potępiają znaczenie Sesto, jego ogromne terytorium i liczbę ludności, jeśli chodzi o zamknięte wioski. W ciągu 1000 lat zbudował „ufortyfikowany kraj”, miał mur obronny i ogromny, imponujący zamek, nie będąc jednocześnie wyrazem potęgi pana feudalnego ani potęgi żadnej prywatnej rodziny.

W XIII wieku tutejsza parafia była jedyną parafią obrządku ambrozjańskiego znajdującą się w bazylice w Monzie. Przedstawiamy klasztor poświęcony San Nicolao. Pierwsze wzmianki o zarządzeniu miejskim znajdują się w dokumencie z 1244 dołączonym do Akt Gminy Mediolan. W tym dokumencie Sesto San Giovanni jest wymieniane jako miasto. Jeszcze ciekawsza była broń: w 1259 Marcin z Torre di Milano przeprowadził ćwiczenia, które zaprowadziły go do Monzy, aby zaskoczyć Ezzelino da Romano, który zamierzał zniszczyć żelazną koronę. 11 czerwca 1323 na polu bitwy króla Roberta zgromadziło się 30 000 fanów i 8000 rycerzy, którym przeciwstawili się Galeazzo i Marco Visconti. Niedalekie miasteczko Bicocca degli Arcimboldi było świadkiem konfrontacji Viscontich i Torrianich, a następnie, w 1522, bitwy między wojskami cesarskimi dowodzonymi przez Prospera Colonnę a Francuzami dowodzonymi przez Lautreca. Zgodnie ze „Statutami wodnymi i drogowymi hrabiego Mediolanu z 1346”, Sesto San Giovanni częściowo wywodzi się z dworu Monzy. Spis ludności z 1751 odnotowuje, że gmina liczyła 725 zamożnych mieszkańców i podlegała Radzie Generalnej, zwoływanej niemal raz w roku. Pod koniec XVIII wieku gmina Sesto San Giovanni podlegała bezpośrednio władzy sądowniczej Mediolanu. W 1771 roku Sesto San Giovanni miało 1682 dzierżawców.

W 1809 roku do gminy Sesto San Giovanni przyłączono zlikwidowane gminy Cassina de' Gatti i Sant'Alessandro, a liczba ludności osiągnęła 2248 osób. Pierwszą przędzalnię otworzył w 1832 roku Giuseppe Puricelli Guerra na dziedzińcu rodzinnej willi, Villa Puricelli Guerra. W 1840 roku dokonano modernizacji poprzez wprowadzenie „basenów na odpady” napędzanych parą. W kolejnych dekadach pojawiły się inne: Enrico Myliusa, Savini (później Gaslini, ponieważ przejęła ją szlachecka rodzina Gaslini, pochodząca z Mediolanu) przy starej drodze do Monzy, De Ponti przy via Vittorio Emanuele, Gnocchi, Chiavelli w domu Valdimagna. W 1878 roku w Sesto San Giovanni działało siedem przędzalni jedwabiu, zatrudniających 738 osób. W 1840 roku uruchomiono drugą linię kolejową we Włoszech, po Neapolu-Portici, Mediolan-Monza, ze stacją pośrednią w Sesto. W 1876 roku zainaugurowano także linię tramwajową Mediolan-Monza, biegnącą równolegle do linii kolejowej. Początkowo miała ona napęd konny, a w 1901 roku została zelektryfikowana przez firmę Edison.

Wraz z pierwszymi osiedlami przemysłowymi, w tym stuleciu rozbudowano i wybudowano wille przeznaczone dla ówczesnych rodzin przemysłowych: na przykład Villa Mylius, obok Villa Zorn, rezydencji Enrico Myliusa z początku XVIII wieku. Stał się on tętniącym życiem salonem kulturalnym, przez który przewijały się takie osobistości, jak Carlo Cattaneo, Massimo d'Azeglio, Alessandro Manzoni i Vincenzo Monti. I zawsze w Villa Mylius, Barnaba Oriani prowadził z wieżyczki willi część swoich studiów astronomicznych.

W roku 1861, wraz z powstaniem Królestwa Włoch, gmina Sesto liczyła 4344 mieszkańców. W 1866 roku osada Occhiate została oddzielona od Sesto i włączona do Brugherio. W 1869 roku zniesiona gmina Cassina de' Gatti została definitywnie przyłączona do gminy Sesto San Giovanni. W 1880 roku Sesto liczyło około 6000 mieszkańców i posiadało już infrastrukturę, która sprzyjała późniejszemu rozwojowi.

Między XIX a XX wiekiem Sesto przeżyło okres silnego rozwoju przemysłowego, a dzięki inwestycjom licznych mediolańskich przedsiębiorców powstało tam wiele fabryk. Ze względu na silną obecność w mieście przemysłu ciężkiego, miasto nazywane jest Małym Manchesterem.

Główne gałęzie przemysłu to Osva, Breda, Ercole Marelli, Magneti Marelli, Falck, Spadaccini, Gabbioneta, Campari, Garelli, Balconi. Wraz z industrializacją liczba mieszkańców znacznie wzrosła (w 1911 było ich 14 tys.), a wiele firm budowało w mieście mieszkania dla robotników.

Obecność robotników sprawiła, że ​​aktywność polityczna w Sesto stała się bardzo intensywna, a reżimowi faszystowskiemu trudno było zaistnieć, a w zasadzie nigdy nie udało mu się narzucić swojej władzy na poważnie. W fabrykach zorganizowano tajną walkę z faszyzmem. Jednakże podczas wizyty Duce w Ercole Marelli w 1934 panował wielki entuzjazm, natomiast powitanie w Falck było znacznie chłodniejsze. Zawieszenie broni z 8 września 1943 i upadek faszyzmu zostały przyjęte przez mieszkańców Sesto z wielką radością. Militaryzacja robotników spowodowała wiele problemów gospodarczych i społecznych, co zaowocowało wielkimi strajkami w latach 1942–1943.

Po upadku faszyzmu wprowadzono władzę nazistowską, którą utrudniały formacje SAP (Patriotic Action Squads), spotykające się i szkolące w różnych fabrykach. Rozpoczyna się zacięty opór przeciwko nazistom, działalność gospodarcza zostaje niemal całkowicie wstrzymana przez ciągłą falę strajków w latach 1944 i 1945. Aresztowania, deportacje, strzelaniny, akty sabotażu i wojny partyzanckiej następują po sobie.

28 kwietnia 1945 roku alianci wkroczyli do Sesto San Giovanni.

Sesto San Giovanni należy do miast odznaczonych za Waleczność Wojskową w Wojnie Wyzwoleńczej, ponieważ 18 czerwca 1971 r. miasto otrzymało Złoty Medal za Waleczność Wojskową za poświęcenie swoich mieszkańców i za aktywność w walce partyzanckiej podczas II wojny światowej. Na pamiątkę etapów walki wyzwoleńczej na placu Oporu, przed budynkami miejskimi, wzniesiono pomnik.

Przyczyny nadania miastu przydomku „Włoski Stalingrad” mają przede wszystkim podłoże społeczne i historyczne. W 1920 roku masowa obecność robotników i aktywność związków zawodowych sprawiły, że sytuacja była napięta, wiele fabryk zostało zajętych, a obawy dotyczyły utrzymania porządku publicznego. Nadejście faszyzmu doprowadziło do stopniowego powstawania organizacji tajnych, które w latach 1942–1944, pomimo reżimu nazistowskiego i okupacji, doprowadziły do ​​gwałtownych strajków skutkujących aresztowaniami, strzelaninami i deportacjami. Pod koniec wojny Stalingrad we Włoszech przeżywał okres względnego spokoju, ale w 1948 roku, po ataku na Togliatti, robotnicy znów się zbuntowali. Lata 50. i 60. XX wieku charakteryzowały się masową imigracją z Południa; Zwycięstwa formacji lewicowych i centrolewicowych w niemal wszystkich wyborach samorządowych (nieprzerwanie do 2017) potwierdziły, że Sesto San Giovanni jest historyczną twierdzą włoskiej lewicy. W 1954 roku Sesto San Giovanni otrzymało tytuł miasta.

W tych latach Sesto rozpoczęło ponowną ekspansję miejską i demograficzną i nadal było ważnym ośrodkiem gospodarczym; w latach ołowiu będzie miejscem akcji i propagandy Brygad Czerwonych.

Rozwój gospodarczy trwał aż do kryzysu w latach 90., kiedy to zamknięto wszystkie historyczne fabryki w Sesto (ostatnią była Falck w 1996). Sesto musiało całkowicie przekształcić się z miasta przemysłowego w rozwinięte miasto trzeciorzędne. Etap ten wciąż trwał i obejmował przekształcanie obszarów wcześniej zajmowanych przez fabryki. Ten intensywny projekt przebudowy miasta, mimo zaangażowania znanych architektów, takich jak Renzo Piano, doprowadził do powstania siatki łapówek i korupcji, którą wymiar sprawiedliwości zbadał w 2011, ujawniając tzw. „Sistema Sesto”.