La stazione fu attivata il 5 novembre 1961 in sostituzione della vecchia stazione di Porta Nuova, detta anche "delle Varesine", situata a breve distanza, che fungeva da capolinea dei collegamenti con Gallarate, Novara e Varese. La costruzione della stazione era parte dell'ambizioso progetto del nuovo Centro Direzionale di Milano.

Il fabbricato viaggiatori fu costruito dal 1961 al 1963 su progetto di Eugenio Gentili Tedeschi, Giulio Minoletti, Mario Tevarotto, Sergio Bonamico, Franco e Guido Gigli e Dante Jannicelli.

Nel 1963 fu allacciata tramite una galleria alla linea per Monza (stazione di Greco). Nel marzo 1964 vennero attivati i quattro binari mancanti, numerati da 17 a 20. La stazione, completa in tutte le sue parti, venne infine inaugurata il 30 maggio 1965.

Nel 1971 diventò la quarta stazione ferroviaria di Milano, dopo Cadorna, Lambrate e Centrale, ad essere direttamente servita dalla metropolitana, grazie all'inaugurazione della fermata di Garibaldi FS sulla linea M2.

Nel 1997, con l'apertura della prima tratta del passante ferroviario di Milano, è stata attivata su di esso la fermata sotterranea di Porta Garibaldi.

Il 20 marzo 2006 venne inaugurato l'intervento di restyling del fabbricato viaggiatori da parte della sottosocietà di FS Centostazioni con progetto ad opera di Pool Engineering SpA, che ha portato nuovo arredo e illuminazione, oltre alla creazione di nuovi spazi commerciali.

Dal 2009 la parte in superficie della stazione è capolinea delle linee suburbane S8 e S11.

Il 27 giugno 2010 fu aperto il collegamento, noto colloquialmente con il termine di manico d'ombrello, tra il tunnel Garibaldi e la stazione Centrale. L'infrastruttura è stata realizzata con l'obiettivo di farla impiegare dai Malpensa Express con capolinea a Centrale, che da allora sono gli unici treni che vi transitano.

Dal 1º marzo 2014 la fermata della metropolitana di Garibaldi FS diventa punto di incrocio tra la linea M2 e la nuova linea M5, rendendo Porta Garibaldi la terza stazione ferroviaria del capoluogo lombardo, dopo Cadorna e Centrale, ad offrire un doppio interscambio con la metropolitana; dal successivo 14 dicembre la stazione ferroviaria di superficie è capolinea anche della nuova linea suburbana S7.

Il 19 gennaio 2023 viene inaugurata la nuova food hall all'ingresso stradale della stazione. Gli spazi sono frutto di un investimento da parte di Chef Express pari a 4,7 milioni di euro. Il polo è stato realizzato in partnership con Altagares e Rete Ferroviaria Italiana.

Presso il cavalcavia Eugenio Bussa è presente un'ampia 45.484489.185821 area parcheggio.

I taxi sostano all'esterno della stazione.

• 45.48329.18782 Garibaldi FS. Servita dalle linee M2 e M5.  

Con le linee 10 e 33 dell'ATM.

• Carrefour Express, ☎ +39 388 8932488. Lun-Dom 6:30-22:00.  
• Flying Tiger Copenhagen, ☎ +39 02 62694942. Lun-Ven 8:00-20:00, Sab-Dom 10:00-20:00. Negozio di articoli da regalo. 
• Libreria Feltrinelli (Piano 0). Lun-Ven 7:00-20:00, Sab 10:00-20:00, Dom 10:00-13:00 e 14:00-19:00.  
• Calzedonia, ☎ +39 02 63793740. Lun-Ven 8:00-19:30, Sab 9:30-19:00. Negozio di intimo. 
• Kiko Milano, ☎ +39 02 29014559. Lun-Ven 7:30-19:30, Sab 9:30-19:00, Dom 10:00-19:00. Negozio di cosmetici. 
• TALLY WEiJL, ☎ +39 02 63793562. Lun-Dom 9:30-21:00. Negozio di abbigliamento donna. 
• Tezenis, ☎ +39 02 29063354. Lun-Ven 7:00-20:00, Sab-Dom 9:00-20:00. Negozio di abbigliamento. 
• Miniso. Negozio di articoli da regalo. 
• Accessorize, ☎ +39 02 85689407. Negozio di accessori. 
• The Flow, ☎ +39 02 82101054. Lun-Dom 8:00-20:00. Negozio di sigarette elettroniche. 

La stazione dispone di ascensori, che la rendono quindi accessibile ai portatori di disabilità, e di scale mobili che collegano i vari livelli. Le banchine a servizio dei binari della stazione in superficie sono collegate tra loro tramite vari sottopassaggi pedonali.

• Biglietteria automatica
• Bar
• Negozi
• Servizi igienici
• Ufficio informazioni